新藥研發，九死一生。

作為一項高投入、高風險，但不一定能實現高回報的系統工程，有數據統計顯示，如今想要研發一款新藥至少需要8.42億美元的投入，而這一投入最高可達50.34億美元，即使平均下來，剛剛過去的2021年，全球生物醫藥企業研發的平均成本依然高達20 億美元。

但高成本投入所面對的，依然是全球每年約有90%的新藥研發項目因缺乏臨床療效而在臨床試驗階段宣告失敗。

Fiercebiotech日前總結了2021年十大臨床失敗案例。

十大案例中，包含了小分子、抗體和其他生物制品、反義寡核苷酸和疫苗。涉及的公司也從小型生物技術公司到大型跨國制藥企業。既有來自跨國巨頭間數十億美元的合作，也有巨額收購的重要管線和被寄予厚望的下一代重磅藥物。

如果對比2020年或更早的案例，一直以來難以攻克的治療藥物依然是失敗案例中的常客，比如HIV疫苗、免疫/炎癥性疾病藥物、神經退行性疾病的藥物等等。與此前不同是的，因新冠疫情大流行帶來的與COVID-19研究相關的臨床試驗失敗案例占比顯著提高。

一、強生(JNJ.US)：Ad26.Mos4

適應癥：HIV

HIV疫苗被認為是預防艾滋病最有效的手段，但HIV疫苗的研發一直是新藥研發領域難以攻克的難題之一。生物制藥行業也希望通過一種干預措施保護全球數百萬人免于艾滋病病毒的感染，但臨床試驗的屢次失敗讓這種干預措施的愿望連續破滅。

在2020年十大臨床試驗失敗案例中，曾被認為是世界上艾滋病疫苗主要候選組合，來自GSK與賽諾菲的ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E臨床試驗數據因為與安慰劑相比對HIV沒有額外保護作用而失敗。

彼時，研發的接力棒傳到了強生及其學術伙伴的手里，他們正在進行Ad26.Mos4的臨床試驗，Ad26.Mos4結合了多種HIV病毒株的片段，試圖刺激廣泛的免疫反應。2021年，強生發布了Ad26.Mos4的臨床試驗數據。與2020年的GSK和賽諾菲HIV疫苗臨床試驗失敗案例一樣，強生Ad26.Mos4的臨床試驗同樣失敗了。

強生此前在撒哈拉以南非洲的五個國家招募了約2600名年輕女性，隨機分配在一年內四劑疫苗或安慰劑。研究人員通過查看每個隊列中從第7個月(第3次接種后1個月)到第24個月感染艾滋病的人數，計算該疫苗在2b期臨床試驗中的功效。

分析結果顯示，安慰劑組有63人感染艾滋病，人數稍少的疫苗接種組有51人感染艾滋病。強生計算的疫苗保護效率為25.2%，雖然該疫苗總體耐受性良好，但保護效率太低，無法支持進一步研究，因此強生停止了該疫苗的研發工作。

雖然這項研究慘遭失敗，但強生針對艾滋病疫苗的研發并沒有停止，而是繼續開展不同艾滋病疫苗組合方案的研究。強生在美洲和歐洲招募男男性行為者和跨性別者進行III期臨床研究，強生表示，這些地區的傳播毒株與撒哈拉以南非洲不同，該臨床試驗主要完成日期為2024年。

盡管強生的腺病毒疫苗可能會失敗，但輝瑞 /BioNTech和Moderna的新冠mRNA疫苗的成功提高了人們對以同樣的方式應對艾滋病毒的期望。

Moderna是這方面的先行者。2021年初，Moderna公司宣布，其開發的一種基于mRNA的實驗性艾滋病疫苗被證實可以觸發猴子中針對HIV樣病毒的中和抗體的產生， 這款基于mRNA技術的疫苗為艾滋病疫苗研究帶來了新的希望。

據悉，Moderna公司的方法與以往的艾滋病疫苗不同，雖然強生的研究著眼于非中和抗體是否可以誘導對艾滋病的保護，但Moderna公司的這款mRNA疫苗來產生針對病毒的廣泛中和抗體，中和抗體可以防止HIV病毒進入細胞。

二、GSK(GSK.US)-德國默克公司(MKKGY.US) Bintrafusp alfa

適應癥：多發性實體瘤

2019年2月，GSK與默克簽署了一項總額高達42億美元的全球合作開發協議，共同推進Bintrafusp alfa在難治性癌癥中的開發。Bintrafusp alfa是一種結合抗PD-L1和TGF-β抑制的雙功能融合蛋白,該療法曾被宣傳為Keytruda的未來競爭對手。

據了解，該療法是一種首創的雙功能免疫療法，能夠同時阻斷腫瘤微環境中TGF-β和PD-L1兩條免疫抑制通路，解除免疫系統的抑制狀態，提高免疫系統對癌癥細胞的殺傷作用，通過潛在地恢復和增強抗腫瘤反應來控制腫瘤生長。

但是，2021年以來Bintrafusp alfa已連續4項臨床試驗宣告失敗。

去年9月30日，默克宣布與GSK達成一致協議，終止關于bintrafusp alfa(M7824)的合作。此次合作終止，也令Bintrafusp alfa前途未卜。

Bintrafusp alfa的研發進展，在2021年連續受挫。2021年1月中旬，Bintrafusp alfa用于治療接受過免疫檢查點抑制劑(ICB)后疾病進展微衛星高度不穩定(MSI-H)/錯配修復缺陷(dMMR)實體瘤患者的II期(NCT03436563)研究，因未顯示出抗腫瘤活性，最終試驗以失敗告終。

去年1月下旬，獨立數據監測委員會(IDMC)還建議停止該療法在非小細胞肺癌中的INTR @PID Lung 037臨床試驗，原因是該研究不太可能達到無進展生存期(PFS)共同主要終點。該試驗失敗似乎已經也結束了Bintrafusp alfa與Keytruda 展開競爭的機會。

到了2021年3月，Bintrafusp alfa單獨用藥用于二線治療局部晚期或轉移性膽道癌(BTC)的II期INTR@PID BTC 047再次沒有達到主要終點，試驗最后不得不再次被終止。

直到出現第四次臨床研究失敗。去年8月23日，默克宣布，根據獨立數據監察委員會進行的一次數據審查，默克決定終止II期INTR@PID BTC 055研究。該研究旨在評估Bintrafusp alfa(M7824)聯合吉西他濱(gemcitabine)和順鉑一線治療局部晚期或轉移性膽管癌(BTC)患者。

一年內第4項II/III期臨床研究的失敗，終止該領域的研發，為Bintrafusp alfa能否成功研制打上了問號。

曾經驚艷的試驗結果也讓國內眾多藥企跟進PD-L1/TGF-β雙抗研究。資料顯示，國內已有包括恒瑞醫藥、君實生物、正大天晴等藥企開展臨床。此研發項目的終止，也不得不讓業界重新審視PD-L1/TGF-β雙抗臨床研究的價值。

三、COVID-19 疫苗和療法

適應癥：COVID-19

新冠肺炎疫情的全球大流行，一方面向世人展示了“大規模動員生物制藥研發的高效”，但同樣暴露了藥物開發的高風險性質。

當前全球已獲批上市的COVID-19 疫苗中包含多種技術：從傳統的減毒活病毒和基于蛋白質的疫苗到尖端的 mRNA 產品。同時，一系列小分子和抗體藥物也已被證明可以減輕病毒對患者的影響，使人們遠離醫院并增加生存的幾率。

但每一次成功的背后，都需要經歷無數次失敗。過去一年，在對抗新冠病毒的研發過程中，全球生物制藥公司都經歷著這種失敗。

比如CureVac，曾希望憑借其基于 mRNA 的 CVnCoV 加入 COVID-19 疫苗公司行列但是在 40000 名患者的III期試驗中，疫苗只展現出了48%的保護效率，因此CureVac撤回了上市許可申請，選擇與GSK聯手開發第二代 mRNA 疫苗。

全球四大疫苗制造商之一的默沙東在去年1月宣布將停止研發SARS-CoV-2 / COVID-19候選疫苗V590和V591，并計劃將其SARS-CoV-2 / COVID-19疫苗研究策略和生產能力集中在兩款新冠治療候選藥物上。

據了解，這一決定是基于默沙東對兩款在研疫苗的1期臨床研究數據進行的審查結果。在這些研究中，V590和V591通常都具有良好的耐受性，但其免疫反應不及自然感染后和其他SARS-CoV-2 / COVID-19疫苗報道的效果。

在新冠肺炎疫苗問世之前，人們寄希望于使用從新冠肺炎康復患者身上回收恢復期血漿。但是臨床試驗結果令人失望。2021年4月，武田制藥宣布新冠藥物項目失敗，其與CSL Behring、Biotest、BPL等多家全球血液制品巨頭組成的聯盟針對新冠肺炎研發的血漿衍生療法臨床III期試驗未能達到主要終點。

單克隆抗體也成為治療新冠肺炎的重要手段之一，最初用于中度至重度疾病，后來也可用于輕癥治療。截至2021年末，全球共有5款新冠中和抗體或聯合療法獲批/緊急使用授權，除騰盛博藥的新冠中和抗體聯合療法外，禮來和君實生物的bamlanivimab/etesevimab聯合療法、再生元的casirivimab/imdevimab聯合療法、葛蘭素史克和VIR的sotrovimab單抗藥物、Celltrion的regdanvimab單抗藥物以及騰盛華創研發的抗新冠單克隆抗體組合安巴韋單抗/羅米司韋單抗(BRII-196/BRII-198)。

除用于治療的新冠中和抗體外，還有用于預防的新冠中和抗體：阿斯利康的長效抗體組合(tixagevimab與cilgavimab組合)用于新冠肺炎暴露前預防，是首個獲批用于新冠病毒暴露前預防的新冠中和抗體。

在新冠口服藥方面，則幾家歡喜幾家愁。輝瑞的 Paxlovid 和默沙東的Molnupiravir用于門診患者的口服抗病毒藥物順利面世。但羅氏和 Atea Pharmaceuticals 在其候選AT-527的II期研究中結果卻不盡如人意。盡管如此，該藥物仍進入了III期臨床，羅氏已宣布退出合作伙伴關系，并已支付此前3.5 億美元的預付款。

四、Galapagos(GLPG.US)-吉利德科學(GILD.US)：GLPG3970

適應癥：類風濕性關節炎/潰瘍性結腸炎

事實證明，2021 年對于Galapagos及其戰略合作伙伴吉利德來說又是麻煩不斷的一年。

繼吉利德與Galapagos此前合作開發的類風濕性關節炎藥物filgotinib獲得FDA批準的希望渺茫;另一個合作藥物ziritaxestat在特發性肺纖維化(IPF)患者中的III期ISABELA試驗終止后，另一款候選藥物SIK2/3抑制劑GLPG3970的臨床試驗結果也不盡如人意。

去年7月Galapagos報告的潰瘍性結腸炎和類風濕性關節炎的Toledo項目的最新進展令人失望。然而，Galapagos對銀屑病患者的研究結果更為樂觀，該計劃的主要資產顯示出 "積極的臨床效果信號"。

Toledo項目旨在研究具有不同選擇性的SIK靶點的小分子抑制劑，涉及廣泛的自身免疫性疾病。最先進的分子是SIK2/3抑制劑GLPG3970，而Galapagos公司指出，它還有兩個表現出SIK2/3抑制作用的化合物處于臨床前開發階段。

在IIa期SEA TURTLE研究中，包括31名生物制品過敏的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎患者，雖然在給予GLPG3970的受試者中觀察到了積極的信號，但這些并沒有轉化為從基線總梅奧診所量表評分變化上與安慰劑的區別。但該公司指出，在第六周接受內窺鏡檢查的18名GLPG3970患者中，有7人符合內窺鏡改善的標準，而安慰劑組的9人中有1人符合這一標準。

此前分析認為，吉利德在2019年與Galapagos達成的近50億美元的合作是近幾年最為失敗的交易，兩家公司計劃長達10年的合作也可能提前終止。

五、渤健(BIIB.US)：Gosuranemab

適應癥：阿爾茨海默病

去年6月7日，FDA批準渤健治療阿爾茲海默癥的β淀粉樣蛋白(Aβ)單抗Aducanumab上市。

僅一周后，6月16日，渤健宣布旗下另一款治療阿爾茲海默癥的產品——tau蛋白單抗Gosuranemab(BIIB092)，II期臨床試驗(TANGO)失敗，未達主要終點和探索性療效終點，但總體耐受性良好，安全性結果與之前對該分子的研究一致。

TANGO是一項為期78周的雙盲、安慰劑對照、平行組試驗，旨在評估在因阿爾茨海默病和輕度阿爾茨海默病導致的輕度認知障礙 (MCI) 患者(n=654)中，Gosuranemab與安慰劑的療效和安全性差異。

主要終點：第78周的臨床癡呆分級量表Boxes評分總和(CDR-SB)結果與安慰劑無顯著差異。

探索性療效終點：阿爾茨海默病評估量表-認知分量表 (ADAS-Cog 13)、阿爾茨海默病日常生活合作研究活動(ADCS-ADL)、簡易精神狀態檢查(MMSE)和功能評估問卷(FAQ) 等方面未發現治療益處。

據了解，Gosuranemab是一種靶向N端tau蛋白(eTau)的人源化IgG4單克隆抗抗體。Gosuranemab最早由iPierian開發，作為治療老年癡呆癥、額顳葉癡呆癥和進行性核上性麻痹(PSP)的一種潛在療法進行臨床開發。2014年iPierian被BMS以7.25億美元收購進入后者管線，Gosuranemab在2017年又被轉讓給了渤健。去年，在治療進行性核上麻痹(PSP)的Ⅱ期臨床試驗PASSPORT失敗后，Biogen宣布停止開發PSP。本次阿爾茲海默癥II期臨床失敗，Biogen宣布停止Gosuranemab臨床開發。

但這并不代表tau蛋白機制藥物在阿爾茲海默癥上的終結，去年6月14日，AxonNeuroscience開發的針對理性tau蛋白的活性肽疫苗——AADvac1在Nature子刊NatureAging上開發II期臨床積極結果，達到主要終點和關鍵次要終點，實現標志物與功能顯著改善，并且安全耐受，或許是tau蛋白機制藥物新方向。

六、諾華(NVS.US)：ligelizumab

適應癥：慢性自發性蕁麻疹

2021年底，諾華宣布ligelizumab治療慢性自發性蕁麻疹(CSU)兩項III期PEARL 1和PEARL 2研究的關鍵結果，顯示ligelizumab在第12周相比安慰劑顯示優效，但相比奧馬珠單抗未顯示優效，未能達到主要終點。

Ligelizumab是諾華開發的下一代抗IgE單抗，可以高親和力結合IgE，通過阻斷IgE/FcεRI通路發揮作用，IgE/FcεRI通路是過敏性疾病炎癥過程的關鍵驅動因子。與奧馬珠單抗相比，Ligelizumab具有更高的選擇性和不同的結合位點，有望成為新的治療標準。

Ligelizumab曾在2021年1月獲得FDA突破性療法認定，是第一個在H1抗組胺治療應答不充分型慢性自發性蕁麻疹上獲得FDA突破性療法資格的藥物。在針對中重度慢性自發性蕁麻疹患者開展的IIb期劑量探索性研究中，與奧馬珠單抗相比，ligelizumab組蕁麻疹得到完全緩解人數更多(51% vs. 26%)。

目前，諾華已將ligelizumab作為其14億美元重磅藥物Xolair的后續產品，用于治療嚴重過敏性哮喘和慢性自發性蕁麻疹(CSU)。有分析師認為，ligelizumab的最高銷售潛力為15億美元。

七、武田制藥(TAK.US)：pevonedistat

適應癥：骨髓增生異常綜合征和急性髓細胞白血病

Pevonedistat是武田制藥的一款全球首創(FIC)NEDD8激活酶(NAE)抑制劑，通過破壞蛋白質穩態導致癌細胞死亡。在治療HR-MDS、高危CMML(HR-CMML)、AML患者的II期研究以及治療AML患者的I期研究中，pevonedistat聯合阿扎胞苷顯示出良好的臨床活性。2020年7月底，FDA曾授予pevonedistat治療HR-MDS患者的突破性療法認定。

分析師曾預計武田制藥的第一波新藥有望在2020年至2024年間獲得批準，銷售潛力高達100億美元。武田認為pevonedistat的最高銷售潛力約為每年8億美元。

但是去年9月，武田制藥宣布PANTHER的III期研究(Pevonedistat-3001，NCT03268954)在無事件生存期(PFS)主要終點方面沒有達到預先設定的統計學顯著性。

據悉，該試驗在高危骨髓增生異常綜合癥(HR-MDS)、慢性單核細胞白血病(CMML)、低粒細胞急性髓性白血病(LB-AML)患者中開展，評估了pevonedistat聯合阿扎胞苷一線治療與單用阿扎胞苷相比是否能改善EFS。該研究中的事件定義為：HR-MDS或CMML患者死亡或轉化為AML，以先發生者為準，以及AML患者的死亡。

目前，除了III期PANTHER研究之外，武田也正在III期PEVOLAM研究中評估pevonedistat聯合阿扎胞苷、阿扎胞苷單藥療法治療不適合標準化療的AML患者。

此外，該公司也正在多項II期臨床研究中，評估pevonedistat的多種聯合用藥方案，包括：pevonedistat+維奈克拉+阿扎胞苷方案治療不適合強化化療的AML成人患者，pevonedistat+地西他濱+西達尿苷方案治療HR-MDS成人患者，pevonedistat+Keytruda方案治療dMMR/MSI-H轉移性或局部晚期不可切除性實體瘤，pevonedistat+化療治療間皮瘤和非小細胞肺癌等。

雖然武田表示這并不是藥物的終點，因為其仍在進行pevonedistat的其他臨床試驗，但這一臨床試驗的失敗降低了pevonedistat 的銷售潛力與市場預期。

八、賽諾菲(SNY.US)：rilzabrutinib

適應癥：尋常型天皰瘡

去年9月，賽諾菲宣布其BTK抑制劑Rilzabrutinib治療天皰瘡的III期臨床試驗PEGASUS(NCT03762265)未達主要及關鍵次要試驗終點。

PEGASUS是一項隨機、平行分組、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，同時也是首個BTK抑制劑治療天皰瘡的安慰劑對照試驗。在全球19個國家或地區招募了131名新診斷或復發的中重度天皰瘡患者。

該III期臨床試驗主要終點是第29周至第37周期間使用最小劑量(≤每日10毫克)皮質類固醇藥物(CS)患者的完全緩解率。完全緩解定義為沒有新的和確定的皮膚損傷。關鍵次要終點包括累積CS劑量(從基線檢查到第37周)、累積最小CS使用劑量維持完全緩解的時間，使用最小CS劑量首次達到完全緩解的時間。

Rilzabrutinib是賽諾菲在2020年8月以36.8億美元收購Principia Biopharma所得，Rilzabrutinib是Principia兩個III期臨床階段產品之一。

除天皰瘡適應癥外， Rilzabrutinib在開發適應癥還包括免疫性血小板減少癥(ITP)、IgG4相關性疾病(IgG4-RD)等，并獲FDA授予治療免疫性血小板減少癥(ITP)的快速通道資格(FTD)和孤兒藥資格(ODD)。

九、羅氏(RHHBY.US)-Ionis(IONS.US)：tominersen

適應癥：亨廷頓氏病

盡管進行了數十年的研究，但尚無可以改變破壞性神經退行性疾病亨廷頓氏的有效療法。目前，FDA僅批準了Lundbeck"s的Xenazine(丁苯那嗪)和Teva的 Austedo(deutetrabenazine)兩種藥物。

去年3月，羅氏宣布從Ionis收購的亨廷頓癥反譯核酸療法 tominersen (曾用名 IONIS-HTTRx 、RG6042)在III期臨床GENERATION HD1試驗被叫停。一個非盲數據檢查委員會 (iDMC) 根據風險收益分析認為該試驗需要停止繼續給患者給藥，所以安慰劑和用藥組都將停止給藥。

今年1月，羅氏公布了這一失敗的III期臨床研究的詳細結果，此前建議停止臨床試驗的專家表示，tominersen在改善患者大腦和運動功能方面不太可能比安慰劑更好。雖然當時只有頂線結果，但與早期規模小得多的臨床試驗形成了對比。2019年公布的1/2期試驗表明，tominersen能夠降低導致亨廷頓病相關神經退行性變的突變蛋白。

這項規模更大的3期臨床研究的失敗，讓許多人感到驚訝，并引發了關于tominersen項目的幾個問題，其中最重要的問題是羅氏和Ionis的這一治療方法是否是錯誤的。

tominersen是一種反義藥物，這類藥物被設計用來阻止細胞用于制造某些蛋白質的指令。近年來，反義藥物作為治療罕見遺傳性疾病的手段越來越受到重視，被認為在亨廷頓病治療方面也很有價值。值得注意的是，Ionis公司已成功將3款反義藥物推向市場。

盡管去年的結果是負面的，但羅氏相信tominersen仍可能會有一條前進的道路。今年1月中，羅氏宣布計劃開展另一項II期臨床試驗，專門對較年輕且病情較輕的亨廷頓病患者進行tominersen評估。

十、Biohaven制藥(BHVN.US)：verdiperstat

適應癥：多系統萎縮

去年9月，Biohaven公布了一項Verdiperstat 治療多系統萎縮癥(MSA)III期研究的分析結果。無論是預先指定的主要療效指標，亦或是關鍵的次要療效指標上，Verdiperstat均未與安慰劑達到統計學顯著差異。安全性數據的初步分析與此前的總體情況一致。

多系統萎縮(MSA)是一種部分大腦(控制肌肉運動和語言)和自主神經系統(控制不自主動作)進行性退化的疾病，通常表現為泌尿和性功能障礙、低血壓(直立性低血壓)導致的頭暈和昏厥，以及運動障礙，如震顫、僵硬、步態不穩以及說話和吞咽困難，最常見的死亡原因是感染和心肺并發癥。

目前，MSA沒有可用的治療方法，通常僅接受對癥和姑息治療。由于存在大量未滿足的臨床需求，Verdiperstat 此前已獲得FDA和歐洲藥品管理局的快速通道和孤兒藥認定。

Verdiperstat是一種first-in-class的強效、選擇性的腦滲透性和不可逆髓過氧化物酶(MPO)抑制劑，被Biohaven開發用于治療神經退行性疾病。Verdiperstat 可能通過抑制MPO 誘導的病理性氧化應激和導致神經退行性疾病細胞損傷的炎癥來幫助保護神經元。雖然，verdiperstat的作用機制被證明對MSA無效，

Verdiperstat最早由阿斯利康開發，已經完成了七項臨床研究，包括四項針對健康受試者的I期研究、兩項針對帕金森病受試者的IIa 期研究以及一項針對MSA受試者的 IIb 期研究。Biohaven在2018年獲得了該藥物全球權益，支付了700多萬美元的現金和股票。

(注：以上排名無先后順序)

本文來自微信公眾號“E藥經理人”，作者：Kathy。智通財經編輯：王岳川。