投資邏輯

國際水平的研發實力，已獲驗證。公司多個項目為中國或全球首個獲批。① 2018年，特瑞普利單抗成為中國首個獲批上市的的國產PD-1單抗;② 2019與2020年，BTLA單抗分別在美中獲批臨床，為全球首個進入臨床的潛在重磅新免疫檢測點抑制劑;③ 2021年，埃特司韋單抗，是首個獲美國食藥監局(FDA)緊急使用授權的中國原研新冠中和抗體;④ 2021年，VV116，成為烏茲別克斯坦首個批準緊急使用授權的新冠小分子口服藥;目前已完成國內I期臨床，正處于全球多中心II/III期臨床中，大概率年內完成并提交上市申請。

全球快速商業化能力，已兌現并升級中。① 特瑞普利單抗，進醫保后的中國年銷售額在十億元量級;在美加地區與Coherus合作。公司已于2021年獲得1.5億美元首付款并共計將獲得最高11.1億美元合作總額(含另兩款臨床階段創新藥)及銷售分成。③ PD-1是百億美元量級的全球免疫重磅藥，FDA將在2022年4月31日確定特瑞普利單抗治療鼻咽癌的上市結果;公司已于2021年完成FDA期中審查;產品符合“未被滿足的臨床需求”。我們認為，如果FDA接受視頻可替代現場核查，或將造就中國創新藥出海的新里程碑事件。

可持續創新的成長性確定，在研管線豐富，近40億定增再添助力。除已獲批的PD-1、阿達木單抗、新冠中和抗體和小分子藥物外，公司在研管線45項，2021年研發支出近21億元。2022年的催化劑有：① 獲批：PD-1美國鼻咽癌，中國非小細胞肺癌;②PD-1新適應癥提交上市：中美1線治療小細胞肺癌、肝癌術后輔助，美國食管鱗癌;③數據讀出：多項PD-1新適應癥，PSCK9(昂戈瑞西單抗)、BTLA-4、IL-17A、PARP及PD-1/TGF-β等臨床。

風險提示

研發進程、進醫保銷量不達預期的風險;監管政策及限售股解禁等風險。

目錄

國產PD-1的首個突破者，持續創新，國際化推進中

? 八年飛速成長，PD-1于中國、新冠藥物于美國，皆為國產首家獲批

? 突破Breakeven，在研管線豐富，商業化后勁可期

? 20年最強流感藥Xofluza，有效抑制流感病毒增殖

? 引進補充自研產品管線，攜手Coherus推進美國商業化進程

特瑞普利單抗NSCLC上市申請獲受理，大適應癥格局扭轉在即

? PD-1市場角逐激烈，特瑞普利單抗國產首個獲批者

? PD-1市場玩家多，進入醫保，以價換量或提升市場份額

? “一線+圍手術期”適應癥范圍日益擴大，肺癌大適應癥即將獲批

? 自研+外部合作，探索PD-1與其他療法之間的高效協同

首個國產新冠中和抗體美國獲批EUA，新研發推進中

? 全球首個在健康受試者中開展臨床試驗的中和抗體，速度彰顯研發實力

? 攜手禮來開展新冠中和抗體“雞尾酒”療法，中國原研首個美國獲批

? 新冠中和抗體搶先機，美國政府訂單過百萬劑

自有藥物從發現到商業化完整產業鏈，in-house研發實力不容小覷

? 三大研發中心分工合作，兩大生產基地提供產能保障

? 以BTLA單抗為代表的FIC管線夯實中，中美兩地同時推進

? 阿達木單抗類似藥進入獲批制證階段，原研進入醫保有助于滲透率提升

? 昂戈瑞西單抗臨床數據表現優異，或成高血脂患者福音

風險提示

國產PD-1的首個突破者，持續創新，國際化推進中

八年飛速成長，PD-1于中國、新冠藥物于美國，皆為國產首家獲批

君實生物（01877,688180.SH），是國內生物創新藥頭部企業，公司具備從藥物發現到商業化的全產業鏈能力，通過源頭創新尋求first-in-class或者best-in-class的藥物。公司于2012年創立，2015年新三板掛牌;2016年完成對上海眾合醫藥的并購，共同開發單抗;2018年香港上市，2020年科創板上市申請通過

自2018年12月，特瑞普利單抗，成為中國首個獲批上市的的國產PD-1單抗以來，公司又斬獲諸多國內與美國首個獲批臨床或上市。

2019年4月與2020年1月，BTLA單抗分別在美中獲批臨床，為全球首個進入臨床的、繼PD-1之后的潛在重磅新免疫檢測點抑制。

2021年2月，公司與禮來合作的埃特司韋單抗，是首個獲美國食藥監局(FDA)緊急使用授權(EUA)的中國原研的新冠中和抗體。

2021年12月，VV116，成為烏茲別克斯坦首個批準緊急使用授權的新冠小分子口服藥;目前已完成國內I期臨床，正處于全球多中心II/III期臨床中，大概率年內完成并提交上市申請。

圖表1： 公司發展大事記以及預期催化劑

來源：公司公告，公司官網，國金證券研究所

公司研發團隊成員，皆擁有國際藥企多年研發經驗。公司現已構建較為完善的創新藥物發現、全球范圍內的臨床研究和開發、大規模生產以及商業化的人才團隊。截至2021年上半年，公司擁有研發人員846名，近半數研發人員具有碩士以上學歷;全球總員工超過2500人。

圖表2：2020年君實生物人員構成與研發人員學歷構成

來源：公司財報，國金證券研究所

公司研發投入持續，內外部開發雙管齊下。從2016年開始，公司的研發投入一直保持高速增長的狀態。2020年研發投入達到17.78億元，同比增長87.95%;2021年研發投入近21億元。研發費用主要用于內部自研的投入增加以及通過與外部公司合作開發、權益引進的方式，拓寬創新管線。

圖表3：君實生物近5年研發投入(億元)

來源：Wind，國國金證券研究所

公司在研的多條管線研發進度居世界前列。2015年特瑞普利單抗獲得NMPA的IND 批準，成為第一個由中國公司研發的獲得IND 批準的抗PD-1 單抗。2018年，特瑞普利單抗在中國獲批上市，成為國內首個獲得國家藥監局批準上市的國產抗PD-1 單抗，用于治療既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤。2020年，特瑞普利單抗治療復發性/轉移性鼻咽癌NDA申請獲NMPA 受理;抗BTLA單抗(全球首創)獲得美國FDA的IND批準;應對疫情，埃特司韋單抗研發進展迅速，成為首個在美國被批準使用的中國研發創新藥物。

圖表4：君實生物在研管線的適應癥分布

來源：公司公告，公司官網，國金證券研究所

突破Breakeven，在研管線豐富，商業化后勁可期

公司產品覆蓋腫瘤免疫治療、代謝類疾病、抗感染、自身免疫和神經系統5大熱門治療領域。目前，公司產品中有3個處于商業化階段(特瑞普利單抗、埃特司韋單抗和VV116)、1款產品處于上市申請階段。

圖表5：公司在研管線整理

來源：公司公告，國金證券研究所

公司營收的快速增長得益于特瑞普利單抗、埃特司韋單抗的銷售收入。公司在2021年上半年首次突破盈虧平衡，實現歸母凈利潤900萬元。根據最新業績預告，公司2021年總營收過40億元;我們估計收入構成3部分，特瑞普利單抗銷售收入，Coherus合作的首付款項1.5億美元，與禮來合作的新冠中和抗體的銷售分成與里程碑收入近2億美元。

圖表6： 君實生物近五年營收、研發與歸母凈利潤 (億元)

來源：Wind，國金證券研究所

引進補充自研產品管線，攜手Coherus推進美國商業化進程

公司積極尋求國內外優秀的生物科技公司，通過獲取權益、股權投資的方式拓展產品管線，加大在藥物聯合治療領域的布局，構建起以特瑞普利單抗為中心，多層次用藥的產品梯隊。公司的合作范圍涉及單抗、小分子藥、ADC藥物等。

圖表7：部分合作研發產品概覽

來源：公司公告，國金證券研究所

與英派藥業共同設立公司，取得PARP抑制劑50%權益。2020年8月，公司與英派成立君派英實藥業有限公司，英派向合資公司轉讓IMP4297(JS109)相關所有權。IMP4297是一種靶向聚-ADP核糖聚合酶(PARP)的小分子抑制劑，利用出現BRCA1/2基因突變的腫瘤細胞具有同源重組修復缺陷的特點，特異性殺死細胞。IMP4297正在進行具有BRCA突變的晚期卵巢癌患者的臨床三期研究。

圖表8：PARP抑制劑作用機理

來源：Nature，國金證券研究所

公司與旺山旺水公司合作，開發口服核苷類新冠藥物VV116以及3CL蛋白抑制劑口服新冠藥VV993(此二靶點分別位于下圖③和②，詳見國金醫藥-新冠專題報告《更強變種Omicron及新冠的防線、治療與救命》)。2021年10月，公司與旺山旺水公司達成合作，共同承擔口服新冠候選藥物VV116的臨床和商業化工作。VV116是一個三異丁酸酯前藥的氫溴酸鹽形式，口服后可以迅速代謝為VV116核苷。臨床前數據顯示，VV116出現顯著的抗新冠病毒作用，在小鼠模型中，VV116和Molnupiravir都顯示出了將肺部病毒滴度降低至檢測線以下的能力。12月30日，VV166在烏茲別克斯坦取得EUA，成為繼Molnupiravir、Paxlovid之后全球第三款獲批的口服新冠藥物。2022年1月，君實宣布與旺山旺水公司共同開發3CL蛋白酶的口服新冠藥，臨床前研究表明可以降低病毒復制，顯著改善肺部感染，且具有較好的安全性。

圖表9：阻斷新冠病毒復制階段的4個靶點及藥物

來源：MDPI，《新冠特點與療法》，國金證券研究所編繪

圖表10：VV116臨床前試驗數據

來源：Cell Research, 國金證券研究所

攜手Coherus，助力特瑞普利單抗實現國際化。2021年2月，公司與Coherus簽署商業化合作協議，授予Coherus在美國和加拿大關于特瑞普利單抗的獨家許可以及兩個可選項目(JS006和JS018)的優先談判權。此次交易Coherus將支付公司1.5億美元的首付款以及不超過3.8億美元的里程碑款項。我們認為，此次合作有助于公司開拓海外商業化網絡，為之后產品在國際市場的銷售奠定基礎。

特瑞普利單抗NSCLC上市申請獲受理，大適應癥格局扭轉在即

PD-1市場角逐激烈，特瑞普利單抗國產首個獲批者

PD-1/L1是腫瘤過度激活細胞通路發生免疫逃逸中的一個激活位點。程序性死亡受體-1(PD-1)與程序性死亡配體(PD-L1)結合會抑制T淋巴細胞發揮免疫應答。PD-L1會在多種腫瘤表面高表達，例如黑色素瘤、卵巢癌、尿路上皮癌、肺癌等。高表達的PD-L1與T淋巴細胞PD-1結合，引發免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受體酪氨酸轉換基序(ITSM)磷酸化，進而招募磷酸化酶抑制T細胞抗原受體(TCR)信號通路上多個蛋白去磷酸化，抑制T細胞的產生，引發免疫逃逸機制。

圖表11：PD-1/PD-L1信號通路圖

來源：中國藥科大學學報，國金證券研究所

研究表明，單獨阻斷PD-1或者PD-L1可以增加腫瘤部位的T細胞以及γ干擾素的數量，通過恢復T細胞的免疫能力來抑制腫瘤的生長。由于針對PD-1/PD-L1通路而開發的生物抑制劑適用于多種癌癥的治療，成為了創新藥企研發的熱門靶點。

圖表12：PD-1/L1抑制劑抗腫瘤作用原理圖

來源：Terese Winslow LLC，國金證券研究所

2014年，來自默沙東的Keytruda(通用名：帕傅利珠單抗;簡稱：K藥)被FDA批準用于治療晚期黑色素瘤，拉開了美國針對PD-1靶點進行腫瘤免疫治療的序幕。截至2021年7月，FDA已批準7款PD-1/PD-L1產品;NMPA已獲批10款產品，其中國產PD-1占據6席。

圖表13：全球PD-1/PD-L1受批時間表

來源：Cancer Research Institute, 公司公告，國金證券研究所

K藥積極探索在其他實體瘤領域的治療潛力。2015年，一項使用K藥治療41名晚期腫瘤的研究把患者分成具有錯配修復缺陷(mismatch repair deficient, dMMR)的腸癌患者，具有錯配修復缺陷的其他腫瘤患者以及錯配修復正常(mismatch repair proficient, pMMR)的腸癌患者。結果顯示，具有dMMR的腸癌組和dMMR其他腫瘤組要比pMMR腸癌組具有更好的ORR(客觀緩解率)和DCR(疾病控制率)。2017年，FDA批準K藥用于治療微衛星高度不穩定性/dMMR的實體瘤，是歷史上第一次以分子事件給藥而非根據腫瘤類型進行給藥，具有十分重大的里程碑意義。

微衛星不穩定性(MSI)指的是由于DNA甲基化或者基因突變導致MMR功能出現異常，會導致微衛星重復序列的核酸數量異常的現象。研究表明，檢測MMR的狀態可以預測PD-1/L1抑制劑的治療效果。對于MSI-H/dMME的患者應用PD-1免疫療法顯示出更好的治療效果。

圖表14：MSI-H腫瘤分子機制

來源：Cancer Immunol Immunother, 國金證券研究所

K藥被批準成為首個按照生物標志物進行區分的抗腫瘤藥物，主要基于5項臨床試驗。149名來自15種不同癌種但均屬于MSI-H/dMMR的患者的臨床試驗表明，患者總體的ORR(客觀緩解率)為39.6%，CR(完全緩解率)為7%，78%的患者緩解持續時間超過6個月。

圖表15：K藥申報MSI-H實體瘤相關臨床試驗

來源：FDA Approval Summary: Pembrolizumab for MSI-H solid tumors，國金證券研究所

對標國內，公司產品拓益(通用名：特瑞普利單抗)是中國首個研發并上市的抗PD-1單抗，于2018年12月獲批，進度領先于其他國產PD-1研究，具有一定的先發優勢。公司擁有不少于20項關于特瑞普利單抗的臨床試驗，其中關于黑色素瘤二線治療、鼻咽癌一線、三線治療、尿路上皮癌二線治療已經獲得NMPA批準，非小細胞肺癌的一線治療上市申請已經獲NMPA受理。

圖表16：特瑞普利單抗研發進展

來源：公司公告，國金證券研究所

特瑞普利單抗是一款IgG4/Kappa亞型的國產原研免疫檢查點抑制劑，具有全新的CDR序列，與K藥主要結合PD-1抗原C’端的D環、O藥主要結合N端環不同，特瑞普利單抗主要結合PD-1抗原的FG環。此外，特瑞普利單抗具有獨特的誘導PD-1內吞的作用，使得特瑞普利單抗不僅能阻斷PD-1和配體結合，并能降低PD-1膜表面表達。

圖表17：三款PD-1抑制劑結合位點

來源：mABs, 國金證券研究所

圖表18：熒光免疫結果顯示特瑞普利單抗誘導強勁的內吞作用

來源：公司招股說明書，國金證券研究所

PD-1市場玩家多，進入醫保，以價換量或提升市場份額

中國PD -1/PD-L1市場增速超全球，目前處于發展的黃金階段。根據公司招股書，2020年全球PD-1/PD-L1單抗市場規模為306億美元，2020-2025年間CAGR達17%;2020年中國PD-1/PD-L1單抗市場規模為20億元，預計2025年這一數字可達75億美元，2020-2025年間CAGR達30.5%。盡管中國的PD-1研究晚于全球，但目前登記在冊的關于PD-1的臨床試驗記錄多達60條，有12款處于批準上市+上市申請階段。我們認為，如此多的臨床試驗印證了PD-1在腫瘤應用領域的廣闊前景，隨著越來越多的國產PD-1獲批，中國的PD-1競爭格局愈發激烈。

圖表19：全球PD-1/L1市場規模(億美元)及增速

來源：弗若斯特沙利文，國金證券研究所

圖表20：中國PD-1/L1市場規模(億美元)及增速

來源：弗若斯特沙利文，國金證券研究所

圖表21：2014-2020年PD-1/L1全球銷售額(億美元)

來源：Insight，公司年報，國金證券研究所

圖表22：2020年全球PD-1/L1單抗銷售額占比

來源：Insight，公司年報，國金證券研究所

自2018年K 藥和O藥進入中國市場，加之國產PD-1獲批，中國的PD-1/L1單抗的銷售規模增速迅猛，且參與廠商越來越多。僅考慮PD-1的銷售收入，2020年中國6家獲批的PD-1藥品銷售額達107.87億元，同比增長350%。2021年8月，康方生物的派安利普單抗以及譽衡生物的賽帕利單抗取得上市批準。至此，我國形成了“2款進口+6款國產”的PD-1銷售格局。

圖表23：2018-2021H1中國PD-1銷售額(萬元)

來源：國金證券研究所

國產PD-1單抗納入醫保，價格優勢明顯，壓縮進口PD-1單抗在中國的市場份額。2020年，4款批準上市的國產PD-1單抗均納入醫保目錄，于2021年3月開始生效，大幅減輕了患者的用藥負擔。對比2019年和2021上半年中國PD-1單抗銷售份額，可以看出K藥和O藥的銷售份額有較為明顯的下降趨勢，2019年進口PD-1單抗銷售份額占比53%，2021年該占比下降至31%。此外，信達、恒瑞的PD-1單抗獲批適應癥中包括大癌種非小細胞肺癌，在銷售份額增長上體現較為明顯。相較而言，由于公司目前獲批適應癥為小適應癥黑色素瘤，在市場份額的比較上，有所下降。

圖表24：2019-2021H1市場銷售份額

來源：樣本醫院銷售數據，國金證券研究所

圖表25：獲批PD-1價格對比

來源：公司招股說明書，PDB，Cancer 361， 國金證券研究所

進入醫保，以價換量。2021年醫保談判，特瑞普利單抗用于鼻咽癌、尿路上皮癌的治療談判成功，特瑞普利單抗納入醫保的適應癥數量增加至3種。從銷量來看，2021年上半年特瑞普利單抗的銷量已經接近2020年全年銷量的兩倍。我們認為，醫保降價、醫保覆蓋適應癥增多對于產品銷量的提升具有積極的促進作用，尤其是在黑色素瘤治療上，目前國產PD-1產品中尚未有此適應癥的獲批。

圖表26：特瑞普利單抗樣本醫院銷售額(百萬元)

來源：樣本醫院數據，國金證券研究所

圖表27：特瑞普利單抗樣本醫院銷量

來源：樣本醫院數據，國金證券研究所

“一線+圍手術期”適應癥范圍日益擴大，肺癌大適應癥即將獲批

對比進口與國產PD-1/PD-L1的獲批適應癥范圍，可以看出國產PD-1產品獲批適應癥數量總體少于進口PD-1/PD-L1產品。海外PD-1/L1產品獲批適應癥種類較多，涉及到22種癌癥類型，國產PD-1產品僅涉及8種癌癥類型。國產PD-1單抗多選擇從小適應癥入手，例如霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、黑色素瘤;再往大適應癥延伸，例如信達、恒瑞、百濟神州已經獲批非小細胞肺癌適應癥。

圖表28：上市的PD-1/L1產品獲批適應癥梳理

來源：Cancer Research Institute, Insight，國金證券研究所

圖表29：中國vs海外 PD-1/L1 獲批適應癥分布

來源：Caner Research Institute, Insight，國金證券研究所

特瑞普利單抗是國產PD-1單抗中唯一被批準用于治療晚期黑色素瘤的藥物。與K藥相比，特瑞普利單抗具有一定競爭優勢。從臨床數據來看，在亞洲患者常見的肢端型黑色素瘤中，兩種藥物的反應率差距較小。但特瑞普利單抗在PD-L1+患者中表現更好。

圖表30：特瑞普利單抗 與 K藥在黑色素瘤治療數據對比

來源：Company Filings, ESMO 2018，國金證券研究所

向前線治療方案進軍，鼻咽癌聯合化療一線治療已獲批，食管鱗癌一線治療遞交NDA。與后線治療相比，一線治療往往具有更長的用藥時間，有助于提高藥品的銷量。我們認為，隨著公司二線布局的完善以及一線適應癥上市申請穩步推進，預計特瑞普利單抗的適應癥獲批將進入爆發期。

圖表31：特瑞普利單抗用藥布局

來源：公司推介材料，國金證券研究所

特瑞普利單抗聯合化療用于一線治療鼻咽癌的研究成果以封面形式發表在《自然-醫學》雜志，這是首個證明比起單純化療，聯合治療可以獲得更好的PFS(無進展生存期)和OS(中位總生存)的國際三期臨床試驗。聯合療法的ORR(客觀緩解率)為77.4%，單獨化療的ORR為66.4%。

公司已向FDA滾動提交了用于治療復發或轉移性鼻咽癌的BLA，目前已經受理，FDA給予優先審評認定，擬定的處方藥用戶付費法案(PDUFA)目標審評日期為2022年4月。未來公司將繼續提交在食管鱗癌、肺癌、三陰性乳腺癌等大癌種的在美上市申請。通過增加獲批適應癥來加大產品的應用空間，進而提高市場份額。

圖表32：特瑞普利單抗+化療用于一線鼻咽癌治療臨床試驗PFS及OS

來源：Nature Medicine，國金證券研究所

特瑞普利單抗聯合化療用于一線晚期食管鱗癌臨床數據顯示，聯合療法組OS和安慰劑組中位OS分別為17個月和11個月;與安慰劑組相比，聯合療法組PFS顯著改善(HR=0.58 [95% CI：0.46-0.74]，P<0.00001)。前瞻布局“圍手術期”治療方案，潛在市場大?！皣中g期”一般指從決定手術開始到與手術相關治療基本結束的一段時間。手術后接受的治療稱為輔助治療，而手術前接受的治療稱為新輔助治療。研究表明，新輔助治療在手術前介入，可能存在更多特異性的T細胞，手術效果更好。

圖表33：輔助治療和新輔助治療示意圖

來源：Nature Medicine, 國金證券研究所

對肺癌患者，形成了涵蓋新輔助治療的、較為全面的用藥布局，在研管線中有4項針對肺癌進行研究。2021年12月10日，特瑞普利單抗聯合標準一線化療用于未經治療、驅動基因陰性的晚期NSCLC的新適應癥上市申請獲得受理，我們認為，若針對NSCLC的適應癥成功獲批，將是特瑞普利單抗應用于大適應癥的重要轉變，未來放量可期。

圖表34：特瑞普利單抗癌癥布局

來源：公司官網，國金證券研究所

2020年中國新發肺癌病例數81.6萬，其中約90%為非小細胞肺癌(NSCLC)。其中，約40%的NSCLC患者處I-III期，可考慮手術切除。Choice-01是特瑞普利單抗聯合化療一線治療晚期NSCLC的國際多中心Ⅲ期注冊性臨床研究，在2021年世界肺癌大會上公布了實驗結果。臨床結果顯示，接受特瑞普利單抗+化療組中位PFS為8.3個月(安慰劑+化療組中位PFS為5.6個月)，可顯著延長患者無進展生存期。此外，該項試驗的次要臨床終點OS也觀察到了獲益趨勢，截至2021年3月，接受特瑞普利單抗+化療組中位OS為21個月，而對照組為16個月。

圖表35：Choice-01實驗設計

來源：2021年世界肺癌大會，國金證券研究所

中國創新藥企接受的首個ODAC會議上，FDA對國產創新藥進入美國提出了非常寶貴的指導意見，針對臨床試驗設計的道德倫理、終點選擇提出了更為嚴格的要求。Choice-01允許對照組疾病進展后進行主動交叉治療，符合WHO關于科學倫理和道德規范，考慮到了患者的利益;選擇PFS為主要研究終點、OS為次要研究終點(試驗進行過程中采集數據而并非實驗完成后收集)有助于日后申報核查。我們認為，上述兩點有助于Choice-01日后在美國以非小細胞肺癌大適應癥進行申報。

圖表36：Choice-01期中分析結果

來源：2021年世界肺癌大會，國金證券研究所

特瑞普利單抗輔助治療dMMR/MSI-H 的局部進展期結直腸癌臨床試驗pCR(病理完全緩解率)高達88%，結果于2021年10月在《柳葉刀》在線發表。在這項隨機、單中心、平行、非對照的二期臨床研究結果顯示，特瑞普利單抗單藥新輔助治療pCR為65%，特瑞普利單抗聯合塞萊昔布(COX-2抑制劑)新輔助治療pCR為88%，所有患者均存活且無復發。

圖表37：特瑞普利單抗輔助治療結直腸癌臨床試驗設計

來源：君實醫學，國金證券研究所

自研+外部合作，探索PD-1與其他療法之間的高效協同

公司在穩步推進特瑞普利單抗在不同治療階段、不同癌種的臨床試驗研究的同時，積極尋求打開已獲批適應市場的方法。

2021年，與Coherus的商業合作是公司產品出海的重要一步。Coherus是一家后期的臨床生物制劑平臺公司，從事生物仿制藥產品的開發以及商業化業務。此次與公司簽訂合作協議，將業務范圍擴展到腫瘤免疫學領域。

根據Evaluate Pharma數據顯示，2020年美國抗PD-L1單抗銷售收入為150億美元，2026年有望達到300億美元。與此同時，我們也看到美國市場有很多的競爭者，例如默克公司的Keytruda、BMS的Opdivo、Genentech的Tecentriq等。2022年1月，Coherus行使對JS006的選擇權，取得在Coherus區域開發JS006的權力，向公司支付3500萬美元執行費，以及后續不超過2.55億美元的里程碑款項，外加銷售凈額18%的銷售分成。

首個國產新冠中和抗體美國獲批EUA，新研發推進中

全球首個在健康受試者中開展臨床試驗的中和抗體，速度彰顯研發實力

中和抗體項目進展迅速，創造多個“第一”。應對新冠疫情，公司與中國科學院微生物研究所開展新冠中和抗體(埃特司韋單抗)項目，僅用4個月就完成抗體的臨床前開發工作，是全球首個在健康受試者中開展的新冠病毒中和抗體臨床試驗，也是國內最早進入臨床階段的新冠病毒中和抗體。

圖表38：新冠中和抗體研發進程

來源：公司官網，國金證券研究所

埃特司韋單抗是一款重組全人源中和抗體，通過特異性結合新冠病毒表面刺突蛋白受體結合域，進而阻斷病毒與宿主細胞的ACE2受體結合。中和抗體的臨床前研究結果獲《Nature》雜志在線發表，體外試驗結果顯示CA1和CB6具有較強的中和活性;動物試驗顯示CB6可以顯著抑制新冠病毒對恒河猴的感染。

圖表39：體外試驗證明CB6和CA1有效中和病毒

來源：Nature，國金證券研究所

圖表40：CB6有效降低恒河猴體內病毒載量

來源：Nature，國金證券研究所

攜手禮來開展新冠中和抗體“雞尾酒”療法，中國原研首個美國獲批

與美國禮來簽訂《研發合作和許可協議》，共同研發及商業化埃特司韋單抗。2020年5月，公司牽手禮來，授予禮來在大中華地區之外對埃特司韋單抗的獨占許可。根據協議，禮來制藥需要向公司支付1000萬美元的首付款以及不超過2.45億美元的里程碑款項，以及后續產品銷售金額兩位數百分比的銷售分成。

除了與君實合作開發埃特司韋單抗之外，禮來在2020年3月與AbCellera合作，取得了巴尼韋單抗(LY-CoVer555)共同開發權。2021年7月，關于聯合使用埃特司韋單抗和巴尼韋單抗的“雞尾酒”療法治理輕度至中度新冠患者的三期試驗達到主要研究終點，臨床數據發表在《新英格蘭醫學雜志》。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的三期臨床結果顯示，聯合療法組出現住院或者死亡的概率較低，且病毒載體下降的速度更快。

圖表41：埃特司韋單抗與巴尼韋單抗

來源：公司年報，國金證券研究所

埃特司韋單抗和巴尼韋單抗聯合療法可降低70%因新冠住院和死亡的風險。實驗數據表明，因為新冠病毒住院或者全因死亡的概率為2.1%，對照組中這一概率為7%;聯合療法組無死亡病例，而安慰劑組中有10例死亡。

圖表42：“雞尾酒”療法臨床數據概覽及病體載體變化

來源：新英格蘭醫學雜志，國金證券研究所

2021年2月，FDA批準“雞尾酒”療法的緊急使用授權(EUA)，用于輕度或中度新冠患者;2021年12月，FDA批準了聯合療法的EUA范圍擴大至0-12歲高危兒科患者，是全球首個且唯一能在12歲以下人群中緊急使用的中和抗體療法。目前，聯合抗體療法已在全球超15個國家和地區獲得EUA。

截至2021年3月，全球有超過40家公司在進行新冠中和抗體研究，走在前列的有君實/禮來、再生元、阿斯利康、GSK、騰盛博藥。再生元中和抗體聯合療法于2020年11月取得EUA;GSK的中和抗體于2021年5月取得EUA;阿斯利康的中和抗體于2021年8月取得EUA，用于暴露前預防;騰盛博藥中和抗體聯合療法已經遞交EUA申請。新冠中和抗體搶先機，美國政府訂單過百萬劑

受變異株影響，2021年6月美國政府宣布暫停供應埃特司韋單抗/ 巴尼韋單抗聯合療法，原因是君實/禮來聯合療法對于變異株Gamma和Beta的中和能力有限，而當時這兩個變異株在美國比例已超過10%。權威期刊《Cell》發表的一篇有關中和抗體對于變異株中和能力的實驗結果表明，君實/禮來雙抗療法對Gamma和Beta株的中和效果并不明顯。

2021年8月，FDA決定重新給予君實/禮來聯合療法EUA。當時，由變異株Delta引起的新冠病例占比高達96%，考慮到中和抗體對于Delta變異具有良好的中和抗體，FDA重新授予君實/禮來中和抗體EUA。

圖表43：埃特司韋單抗/ 巴尼韋單抗聯合療法對變異株的中和效力

來源：禮來官網，國金證券研究所

2021年9月，美國政府向禮來購買了38.8萬劑埃特司韋單抗，價值3.3億美元;2021年11月，美國政府向禮來再度采購61.4萬劑聯合療法用藥，價值12.9億美元。根據協議，禮來需要在2021年12月31日前向美國政府提供至少40萬劑聯合療法用藥。此次采購，再次證明了美國政府對聯合療法在新冠治療上的認可。

自有藥物從發現到商業化完整產業鏈，in-house研發實力不容小覷

三大研發中心分工合作，兩大生產基地提供產能保障

全球一體化研發體系，覆蓋藥物發現到產業化全產業鏈。目前公司擁有三個研發中心，分別位于舊金山、馬里蘭和蘇州。他們彼此間分工合作，高效協同，有助于公司降低研發成本。美國舊金山、馬里蘭研發中心主要進行抗體篩選、靶點開發，蘇州實驗室承擔后續的研發支持工作。

7個核心技術平臺構建起強大技術壁壘。公司擁有完整的全生命周期的藥物研發技術體系，包括人體膜受體蛋白組庫和高通量篩選平臺、抗體篩選及功能測定的自動化高效篩選平臺等。

圖表44：全生命周期的藥物研發完整技術體系

來源：公司官網，國金證券研究所

蘇州和上海兩大生產基地，為產品商業化提供產能保障。江蘇吳江的生產基地擁有4500L發酵能力，其中新增的1500L用于阿達木單抗的原研和其他在研藥物的用藥生產。上海臨港生產基地項目于2019年底投入生產，擁有5條生產線總計30000L產能儲備。以BTLA單抗為代表的FIC管線夯實中，中美兩地同時推進

JS004是全球首個(First-in-Class)特異性針對B細胞和T淋巴細胞衰減因子(BTLA)的抗BTLA單抗注射液，目前尚無同靶點進入臨床的公開披露信息。抗BLTA單抗通過促進腫瘤特異性T淋巴細胞增殖和提高淋巴細胞的功能來減輕腫瘤負荷。

圖表45：抗BLTA單抗作用機理

來源：公司推介材料，國金證券研究所

抗BTLA單抗采用“中美雙報”的模式來推進開發，于2019年4月和2020年1月分別獲得FDA和NMPA的IND批準。目前已經完成Ia期劑量爬坡研究，進入Ib/II 期劑量擴展階段。與此同時，公司也在開展抗BTLA單抗和特瑞普利單抗聯合用藥臨床試驗，探索二者之間的協同作用。

圖表46：JS004臨床試驗進展

來源：Clinicaltrials，國金證券研究所

阿達木單抗類似藥進入獲批制證階段，原研進入醫保有助于滲透率提升

UBP1211 為重組人源抗TNF-α 單抗注射液，針對包括類風濕性關節炎在內自身免疫性疾病，為修美樂(阿達木單抗)的。抗TNF-α 單抗通過與TNF-α 受體結合來抑制TNF-α 與TNF-α 受體結合，阻止炎癥的發生。

圖表47：抗TNF-α 單抗作用機理

來源：公司招股說明書，國金證券研究所

臨床前研究結果顯示，阿達木單抗類似物UBP1211與修美樂在結構、功能及藥代動力學上有高度相似性。

圖表48：UBP1211與修美樂肽鏈指紋圖譜對比

來源：公司招股說明書，國金證券研究所

圖表49：老鼠單次皮下劑量藥代動力學比較

來源：公司招股說明書，國金證券研究所

國內抗TNF-α市場產品眾多，且針對適應癥多有重合，同類產品競爭加劇。除原研修美樂之外，中國已有5款阿達木單抗獲批，分別來自百奧泰、海正藥業、信達生物、復宏漢霖和正大天晴。公司于2019年11月提交上市申請。我們認為，原研藥進入醫保有助于推動國內TNF-α抑制劑需求和銷量上漲，但同類型產品競爭較為激烈，公司阿達木單抗類似物UBP1211獲批之后，預計會面臨較大的銷售壓力。

圖表50：阿達木單抗研究進度

來源：Insight，國金證券研究所

昂戈瑞西單抗臨床數據表現優異，或成高血脂患者福音

中國血脂異常患病率不斷提高，臨床需求提升。根據MONICA研究顯示，通過多次調查比較發現，20世紀80-90年代中國總膽固醇水平呈上升趨勢，而發達國家的人群膽固醇水平呈現下降趨勢。我們認為，隨著中國血脂異常疾病發病率的增加，以及未來疾病知曉率的治療率可預期的提升，PCSK9治療的市場前景較好，將面臨較大的臨床需求。

PCSK9(前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)是他汀類藥物之后公認的最有效的降脂靶點。目前全球上市的2個PCSK9單抗藥物，依洛尤單抗 (evolocumab，安進)和阿利西尤單抗(alirocumab，賽諾菲/再生元)在降低LDL-C水平方面均表現出了驚人的效果，可顯著降低對他汀類藥物不耐受的高膽固醇血癥患者的LDL-C水平，并且具有良好的安全性。

圖表51：PCSK9蛋白抑制劑降血脂作用機理

來源：公司招股說明書，國金證券研究所

PCSK9降脂類藥物銷售收入增速呈現反彈趨勢。2019年，依洛尤單抗和阿利西尤單抗銷售收入增速都出現了下滑的趨勢，原因是這兩款藥物的售價較高。2020年，安進宣布依洛尤單抗的價格從14540美元下調至5850美元，收入增速開始回彈。2021年，阿利西尤單抗在中國申請主動降價。

圖表52：依洛尤單抗銷售收入(億美元)

來源：醫藥魔方，國金證券研究所

圖表53：阿利西尤單抗銷售收入(億美元)

來源：醫藥魔方，國金證券研究所

目前沒有國產PCSK9抑制劑獲批上市，公司研發進度國內領先。根據醫藥魔方數據統計，截至2022年1月，我國一共有38項登記在冊的PCSK9抑制劑臨床試驗，分別來自于君實、信達、輝瑞、恒瑞等企業。我們認為，PCSK9抑制劑相較于其他降脂藥物效果更好，限制銷量的因素主要是由價格導致，進口的兩款PCSK9抑制劑藥物已經開始進行降價策略，隨著日后國產PCSK9的獲批，售價有進一步下降的可能，屆時PCSK9市場空間有望提升。

根據已獲得的臨床研究數據，PCSK9抑制劑JS002顯示出良好的安全性及耐受性。研究過程中未報告任何嚴重不良事件。在降低LDL-C方面，JS002顯示出與同靶點產品可比的降脂幅度，以及更長的持續時間。關于治療高膽固醇血癥的三期臨床研究已經完成患者入組。

圖表54：PCSK9單抗治療高脂血癥研發進度(中國)

來源：醫藥魔方，國金證券研究所

風險提示

產品研發不達預期的風險。核心產品特瑞普利單抗針對不同癌種的單藥、聯用、新輔助治療研究處于關鍵的臨床三期階段，若三期臨床結果并未顯示出顯著的療效，將會面臨研發失敗的風險。公司其他在研管線較多、處于不同的研究階段，每一環節都可能面臨實驗結果不達預期的風險，具有很大的不確定性。

進入醫保后銷量不及預期的風險。特瑞普利單抗成功納入2021年醫保目錄，新增兩項適應癥，在原先醫保價格上稍有降價，將會進一步提高特瑞普利單抗在患者中的可及性和可負擔性。但是，來自競爭對手的國產PD-1產品也續談成功，未來也會有新的國產PD-1獲批上市。如果公司沒有在激烈的PD-1銷售中保持優勢，可能會面臨市場份額下滑的風險，對公司營收造成不利影響。

監管政策相關的風險。醫藥研發受到國家的嚴格監管。公司在研藥品較多，如果未來國家出臺新的監管政策，可能會導致臨床試驗的重點審查標準改變;如果國家對臨床試驗設立提出了新的規則，在研項目的臨床試驗方案需要調整，可能會影響公司的臨床試驗進度以及增加試驗的成本。

限售股解禁的風險：公司有6835萬股票將于2022年7月15日解禁，若解禁后出現持有人集中拋售股票，則可能加大股價波動、出現股價下跌的風險。

本文轉自微信公號“醫藥研選”。作者：趙海春;智通財經編輯：李程