上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所覃文新團(tuán)隊(duì)、腫瘤介入科翟博團(tuán)隊(duì)、上海東方肝膽外科醫(yī)院周偉平團(tuán)隊(duì)與荷蘭癌癥研究所Rene? Bernards院士的合作研究發(fā)現(xiàn)，對侖伐替尼治療無效的中晚期肝癌患者，如聯(lián)合應(yīng)用吉非替尼治療，可有效抑制肝癌進(jìn)展。7月21日晚，國際著名學(xué)術(shù)期刊《自然》以封面論文形式在線發(fā)表了這項(xiàng)研究成果。

仁濟(jì)醫(yī)院覃文新團(tuán)隊(duì) 采訪對象供圖

據(jù)覃文新介紹，根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新公布的全球腫瘤統(tǒng)計數(shù)據(jù)，中國肝癌的發(fā)病例數(shù)占全球45.3%，死亡例數(shù)占全球47.1%。約80%的肝癌患者一經(jīng)確診便已進(jìn)入中晚期，失去根治性手術(shù)切除機(jī)會，5年生存率低于18%。因此，實(shí)施更為精準(zhǔn)有效的靶向治療一直是肝癌臨床和基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

侖伐替尼是一種口服多激酶靶點(diǎn)抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體等激酶。它與索拉非尼同為目前公認(rèn)的治療肝癌的一線靶向藥物。全球多中心III期臨床試驗(yàn)顯示，盡管侖伐替尼的腫瘤客觀緩解率與索拉菲尼相比，從9.2%提高到了24.1%，但近80%的肝癌患者仍對侖伐替尼治療無效。因此，尋找分子標(biāo)志物和聯(lián)合治療靶點(diǎn)，提高侖伐替尼的臨床治療效果成為當(dāng)務(wù)之急。

為此，研究人員通過成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列及其相關(guān)蛋白9核酸酶(CRISPR-Cas9)基因編輯高通量功能篩選系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)敲除受體酪氨酸激酶之一的表皮生長因子受體(EGFR)，可提高肝癌細(xì)胞對侖伐替尼的藥物敏感性。受體酪氨酸激酶是一類重要的膜受體家族，包括大多數(shù)的生長因子受體，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移以及存活等過程。不同受體酪氨酸激酶之間的信號交叉?zhèn)鲗?dǎo)對于腫瘤細(xì)胞的存活和增殖至關(guān)重要。

研究人員發(fā)現(xiàn)侖伐替尼雖然可以阻斷肝癌細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR，受體酪氨酸激酶家族中的一類重要成員)的促癌信號通路，但這并不足以殺死肝癌細(xì)胞，肝癌細(xì)胞可以“另辟蹊徑”，通過激活另一種受體酪氨酸激酶表皮生長因子受體EGFR，來提供足夠的促癌細(xì)胞增殖信號，得以存活。這就是肝癌細(xì)胞能成功逃避侖伐替尼“打擊”的秘密。

研究人員還發(fā)現(xiàn)在使用侖伐替尼的情況下，采用基因改造技術(shù)進(jìn)一步敲除表皮生長因子受體EGFR能有效殺死肝癌細(xì)胞。于是，已上市的EGFR靶向抑制劑吉非替尼進(jìn)入了研究人員的視線，研究人員通過構(gòu)建多種不同的肝癌動物模型，驗(yàn)證了聯(lián)合使用靶向藥物侖伐替尼和EGFR靶向抑制劑吉非替尼對高表達(dá)EGFR肝癌的治療效果。

“在這項(xiàng)研究中，研究人員公布了首批12例高表達(dá)EGFR且經(jīng)侖伐替尼治療無效的肝癌患者聯(lián)用吉非替尼后這兩個靶向藥物的聯(lián)合治療結(jié)果，顯示藥物不良反應(yīng)并無明顯疊加，其中4例患者獲得部分緩解，4例快速進(jìn)展者疾病穩(wěn)定。”翟博表示，整體療效令人欣慰。(記者 王春)