8月9日，資本邦了解到，江蘇亞虹醫藥科技股份有限公司(下稱“亞虹醫藥”)回復科創板首輪問詢。

圖片來源：上交所官網

在科創板首輪問詢中，上交所主要關注公司專利出資、對賭協議、核心技術人員、合作研發、市場空間、同業競爭、研發費用、預計市值等24個問題。

具體看來，關于對賭協議，招股書披露，發行人、發行人全資子公司上海亞虹、發行人控股股東和實際控制人PANKE等于2020年10月與外部投資方股東簽署了《投資協議》。目前，以發行人控股股東和實際控制人PANKE作為對賭當事人的部分投資方特殊權利仍存在恢復條款。

上交所要求發行人說明：(1)對賭協議簽署及清理的過程、是否存在糾紛或潛在糾紛、是否存在其他利益安排;(2)附恢復效力的協議是否符合《科創板審核問答》等相關監管要求。

亞虹醫藥回復稱，亞虹有限、上海亞虹、PANKE、ZHUANGCHENGFENGJOHN、泰州東虹、泰州亞虹與外部投資方股東于2020年10月簽署了《關于江蘇亞虹醫藥科技有限公司之投資協議》，約定了董事會決議事項、股東會投票權、領售權、股權轉讓限制、優先認繳權、優先購買權、共同出售權、清算優先權、股權回購、反攤薄權等一系列投資方優先權利和特殊權利(簡稱“投資方特殊權利”)。

為清理投資方特殊權利，上述主體簽訂了《關于江蘇亞虹醫藥科技有限公司之投資協議之補充協議》(簡稱“《補充協議》”)，各方同意，《投資協議》項下的領售權、清算優先權、股權回購、反攤薄權中涉及亞虹有限或上海亞虹為責任主體的約定自動終止且自始無效，且不得恢復效力;除上述約定外，投資方特殊權利自公司向中國證監會地方派出機構遞交上市輔導驗收申請之前一日自動終止。

如果發行人未在輔導驗收合格之日起六個月提交上市申請材料或上市申請材料未被受理、上市申請被撤回、否決或終止或在獲得證監會批文后十二個月內未掛牌上市的，則領售權、股權轉讓限制、優先認繳權、優先購買權、共同出售權、清算優先權、股權回購和反攤薄權等投資方特殊權利應恢復效力，但該等被恢復條款的相應責任主體應不再包括亞虹有限或上海亞虹，且被恢復的其他投資方特殊權利應當選擇不會導致公司控制權變化且不會影響公司持續經營能力的方式執行。

根據《補充協議》，亞虹有限、上海亞虹、PANKE、ZHUANGCHENGFENGJOHN、泰州東虹、泰州亞虹與外部投資方股東確認各方之間不存在與《補充協議》約定內容相沖突的任何形式的其他約定/文件/安排/承諾，也不存在其他任何約定/文件/安排/承諾涉及公司作為對賭協議當事人，或可能導致公司控制權變化，或與公司市值掛鉤，或存在嚴重影響公司持續經營能力或者其他嚴重影響投資者權益的情形。

綜上，截至本回復報告出具日，對賭協議簽署及清理的過程不存在任何糾紛、潛在糾紛或其他利益安排。

如本回復報告“問題3關于對賭協議”之“一、對賭協議簽署及清理的過程、是否存在糾紛或潛在糾紛、是否存在其他利益安排”之“對賭條款及/或其他投資方特殊權利條款簽署及清理情況”部分所述，發行人股東約定的部分投資方特殊權利已徹底終止且不再恢復其法律效力，部分投資方特殊權利將在發行人輔導驗收未受理、上市申請被撤回、否決或終止時自動恢復其效力。就可恢復效力的投資方特殊權利，保薦機構已根據《上海證券交易所科創板股票發行上市審核問答(二)》問題10的監管要求逐項核查。

因此，相關附恢復效力的投資方特殊權利，未將公司作為對賭協議當事人，不存在可能導致公司控制權變化的約定，未與公司市值掛鉤，亦不存在嚴重影響公司持續經營能力或者其他嚴重影響投資者權益的情形，符合《上海證券交易所科創板股票發行上市審核問答(二)》問題10的監管要求。

關于市場空間，招股書披露，NMIBC目前以TURBT為標準治療手段，輔以膀胱化學灌注治療及免疫灌注治療以防止復發和進展。已獲批上市的灌注化療藥物包括吡柔比星、表柔比星、多柔比星，并且羥基喜樹堿、絲裂霉素及吉西他濱等常見化療藥物也有臨床使用。發行人在研管線APL-1202的適應癥為未經治療的中危型NMIBC(單藥)和復發的中高危型NMIBC(與化療灌注聯用，聯合表柔比星灌注)。中國NMIBC市場規模2015年達到4億元，2019年增長至7億元，2015-2019年的復合年增長率為14.4%，中國NMIBC市場將繼續保持增長，預計于2024年達到26億元，2030年預計達到88億元。2019年至2024年的復合年增長率為30.1%，2024年至2030年的預計復合年增長率將達到22.5%。

上交所要求發行人說明：(1)根據與CDE的會議紀要，各類被批準使用的化療灌注藥物之間的療效無顯著差別，在此情況下，發行人選擇表柔比星聯合用藥的具體原因及考慮;(2)表柔比星目前的市場份額、銷售規模、患者治療滲透率等，并據此測算發行人APL-1202產品聯用的市場規模;(3)未經治療的中危型NMIBC和復發的中高危型NMIBC各自的患者數量、比例及報告期的變動情況，結合產品依從性、醫生臨床用藥習慣等分別測算兩種適應癥的市場滲透情況;(4)默沙東的PD-1腫瘤免疫抑制劑帕博利珠單抗上市后的最新銷售情況，結合問題11關于APL-1202的市場競爭情況分析，說明若該等藥物在國內上市，對發行人潛在市場空間的影響;(5)NMIBC市場規模及增長情況的數據的來源，是否具有客觀性、權威性依據;(6)要求發行人結合上述情況，對可預期的期間內，市場空間進行測算，并說明市場空間測算所引用的參數、底層數據、所依據的假設以及使用的模型是否謹慎合理，相關參數、數據的來源是否具有客觀性和權威性。

亞虹醫藥回復稱，根據《膀胱癌診療規范(2018年版)》，常用灌注化療藥物包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星，羥喜樹堿、絲裂霉素、吉西他濱等。各化療灌注藥物之間的療效無顯著差別。發行人最初選擇絲裂霉素作為APL-1202關鍵性II期臨床試驗用藥，并與CDE進行了溝通。在獲得CDE同意后，發行人聯系了當時國內絲裂霉素唯一生產廠家浙江海正輝瑞制藥有限公司，發現其即將停產絲裂霉素。發行人進行了市場調研，發現表柔比星是臨床上常用化療藥物之一，且供貨穩定。在征求了臨床專家的建議后，發行人申請將聯合用藥改為表柔比星，并獲得CDE同意。

根據米內網全國放大版中國城市公立醫院的數據，2020年表柔比星的銷售額約為8.26億元。米內網由國家食品藥品監督管理總局的直屬單位南方醫藥經濟研究所主辦，是國內集醫藥健康產業研究、醫院市場研究、零售市場研究、商業渠道研究、互聯網在線醫藥健康信息服務于一體的綜合性專業信息服務平臺，其提供的數據向公眾開放查詢，具備權威性和客觀性。

根據行業咨詢機構弗若斯特沙利文的統計數據，國內表柔比星在NMIBC化療灌注市場的治療滲透率約為40%。弗若斯特沙利文為國際知名咨詢機構，長期進行中國生物醫藥細分市場的行業研究和數據搜集工作，并將研究成果以付費報告形式向公眾提供。發行人向弗若斯特沙利文購買的研究報告主要基于其獨立調研形成的數據庫中的相關行業研究積累，部分行業數據和分析內容已在弗若斯特沙利文官方網站公開披露，完整版報告公眾可付費購買，并非定制數據。

與國內公立醫療機構泌尿外科醫生、專家的調研訪談進一步證實了上述數據。

根據調研訪談，目前臨床使用藥物均為灌注類藥物，BCG灌注藥物和化療灌注藥物在臨床上的使用比例分別約為10%和90%，表柔比星在化療灌注藥物中的使用比例約為40-50%，由此可得到表柔比星的患者治療滲透率約為40%。上述被訪談醫生、專家任職單位的情況整理如下：①均為國內的三級甲等醫院，泌尿外科或腫瘤學科位于全國排名前列或屬于國家級、省級重點學科，其提供的數據具有權威性;②各醫院主要位于北京、上海、廣州國內一線城市，同時覆及國內二線和三線城市，樣本患者的經濟承受能力和用藥習慣具有代表性;③醫院覆蓋全國華北、華東、華南、華中、東北、西北地區，樣本的生活習性具有較強的代表性。

綜上，通過專業數據庫、國際知名咨詢機構、全國公立醫療機構訪談調研所取得的表柔比星市場份額、銷售規模、患者治療滲透率等數據具有客觀性和權威性。

APL-1202的二線治療的臨床試驗方案為與表柔比星聯用，鑒于APL-1202產品在療效、安全性和患者依從性方面具備明顯優勢，患者聯用意愿較強，醫生用藥習慣不會受到大幅影響，同時考慮到APL-1202上市后存在較大的市場需求及較為寬松的市場競爭環境，預計在醫保的加持下APL-1202上市后有望有效滲透市場，并憑借其與表柔比星聯用的優勢可獲得較為可觀的市場份額。

在保守情形下，發行人預計APL-1202與表柔比星聯用最終可替代當前表柔比星單藥灌注治療的市場份額，即達到與目前表柔比星相同的市場份額，即40%，據此測算得到2030年APL-1202中國市場二線治療的市場規模為17.74億元。

綜上所述，APL-1202二線治療的臨床試驗方案為與表柔比星聯用，鑒于APL-1202產品在療效、安全性和患者依從性方面具備明顯優勢，患者聯用意愿較強，醫生用藥習慣不會受到大幅影響，同時考慮到APL-1202上市后存在較大的市場需求及較為寬松的市場競爭環境，預計在醫保的加持下APL-1202上市后有望有效滲透市場，并憑借其與表柔比星聯用的優勢可獲得較為可觀的市場份額。

在保守情形下，發行人預計APL-1202與表柔比星聯用最終可替代當前表柔比星單藥灌注治療的市場份額，即達到與目前表柔比星相同的市場份額，即40%。

關于APL-1202銷售規模的詳細測算過程參見本問題“六、請發行人結合上述情況，對可預期的期間內，市場空間進行測算，并說明市場空間測算所引用的參數、底層數據、所依據的假設以及使用的模型是否謹慎合理，相關參數、數據的來源是否具有客觀性和權威性”中關于APL-1202市場空間的回復。

結合產品依從性、醫生臨床用藥習慣及二線治療關鍵性臨床試驗聯用化療藥物表柔比星的市場份額，預計APL-1202二線治療的滲透率可從上市首年的5%左右增長至40%左右的峰值水平;參考二線治療的峰值滲透率水平，預計APL-1202一線治療的滲透率可從上市首年的10%左右增長至40%左右的峰值水平。

帕博利珠單抗在2018年7月由NMPA批準上市，2020年國內銷售收入達到24億人民幣。帕博利珠單抗目前在國內獲批的適應癥包括黑色素瘤、非小細胞肺癌在內的7項適應癥，暫未獲批膀胱癌相關適應癥。

2020年，FDA有條件批準帕博利珠單抗作為單藥治療BCG無反應、高危性、伴有或不伴有乳頭狀腫瘤的原位癌(CIS)的NMIBC、且不適合或不接受膀胱切除術的患者。目前帕博利珠單抗尚未在國內開展NMIBC相關的臨床試驗，即使未來其以目前FDA獲批的適應癥在中國上市，對發現人潛在市場空間的影響亦較小，具體理由如下：

1、帕博利珠單抗目前獲批適應癥較為狹窄，對應患者人數較少。根據弗若斯特沙利文分析，NMIBC是指局限于膀胱黏膜層(CIS、Ta)及固有層(T1)，且肌層未見浸潤的膀胱乳頭狀惡性腫瘤，其中Ta占70%、T1占20%、CIS僅占10%。同時，國內臨床實踐中以膀胱化療藥物為主，BCG的使用并不廣泛，僅占10%左右，BCG無反應人群是經BCG治療后復發或進展的患者。因此帕博利珠單抗預計在國內獲批后在NMIBC領域的應用有較大的局限性。

2、帕博利珠單抗與APL-1202作用機理不同，理論上可與APL-1202聯合使用。發行人的臨床前研究發現，APL-1202具有增強抗腫瘤免疫的功能，在MIBC藥效學模型上展現了很好的與PD-1單抗的聯合用藥效果。因此理論上APL-1202聯合PD-1單抗的用藥方案可以用于NMIBC和其他泌尿系統腫瘤。

發行人在申報材料引用的NMIBC市場規模及增長情況的數據的來源為弗若斯特沙利文發布的《創新泌尿生殖系統藥物獨立市場研究報告》，是通過市場主要競爭者的公司年報、樣本醫院銷售統計、診療指南及文獻的用藥情況統計結合弗若斯特沙利文分析得出。數據來源一方面包括WHO、GlobalBurdenofDisease(GBD)、中國衛生健康統計年鑒、國家統計局、上市公司年報、中國腫瘤登記平臺(NCCR)等公開信息;另一方面來源于對行業內的專家訪談和市場調研數據。

弗若斯特沙利文內部設有中國生物醫藥市場相關行業團隊長期進行整體市場及其細分市場的行業研究和數據搜集工作，并將研究成果以付費報告形式向公眾提供。發行人向弗若斯特沙利文購買的研究報告主要基于其獨立調研形成的數據庫中的相關行業研究積累，部分行業數據和分析內容已在弗若斯特沙利文官方網站公開披露，完整版報告公眾可付費購買，具有客觀性。

弗若斯特沙利文于1961年在紐約成立，是一家獨立的國際咨詢公司，在全球設立45個辦公室，擁有超過2,000名咨詢顧問。通過豐富的行業經驗和科學的研究方法，沙利文已經為全球1,000強公司、新興崛起的公司和投資機構提供可靠的咨詢服務，研究領域廣泛覆蓋半導體、信息和通訊技術、醫療與生命科學、工業與機械、食品與餐飲、服裝服飾、房地產等各個細分板塊。弗若斯特沙利文的研究能力和數據權威性已經得到市場的廣泛認可，在生物醫藥領域，多家香港和A股市場的上市公司引用過沙利文行業數據，包括君實生物(688180.SH)、艾力斯(688578.SH)、康龍化成(300759.SZ)、信達生物(01801.HK)、基石藥業(02616.HK)、君實生物(01877.HK)、百濟神州(06160.HK)、藥明康德(02359.HK)等。

綜上，NMIBC市場規模及增長情況的數據的來源具有客觀性、權威性。（墨 羽）